Sinh học hệ thống xuất phát từ:

• mô hình định lượng các động học enzyme (enzyme kinetics), một lĩnh vực nở rộ vào giai đoạn giữa 1900 và 1970,
• mô phỏng được phát triển từ nghiên cứu bệnh học thần kinh (neurophysiology), và
• lý thuyết điều khiển, và điều khiển học (cybernetics).

Một trong những nhà lý thuyết học được xem là người đi đầu của sinh học hệ thống là Ludwig von Bertalanffy với lý thuyết các hệ thống chung (general systems theory). Một trong những mô phỏng đầu tiên trong sinh học được xuất bản năm 1952 bởi các nhà bệnh học thần kinh của Anh và là những nhà đoạt giải Nobel là Alan Lloyd Hodgkin và Andrew Fielding Huxley, người đã xây dựng nên mô hình toán để giải thích việc lan truyền dọc theo trục thần kinh (axon) của một tế bào thần kinh [5]. Mô hình của họ đã giải thích một chức năng tế bào xuất phát từ sự tương tác giữa hai thành phần phân tử khác nhau, một kênh kali (potassium) và natri (sodium), và từ đó được xem là sự khởi đầu của sinh học hệ thống tính toán [6]. Vào năm 1960, Denis Noble đã phát triển mô hình máy tính đầu tiên cho máy điều hòa nhịp tim (heart pacemacker) [7].

Vào thập niên 1960 và 1970 đã chứng kiến sự phát triển của nhiều hướng tiếp cận để nghiên cứu các hệ thống phân tử phức tạp, như Metabolic Control Analysis và biochemical systems theory. Sự thành công của sinh học phân tử trong suốt thập niên 1980, đã được xem là sự hướng đến sinh học lý thuyết, đã hứa hẹn nhiều hơn những gì đạt được.

Tuy nhiên, sự ra đời của functional genomics vào thập niên 1990 đã cho phép thu thập một lượng lớn dữ liệu chất lượng cao, trong khi sức mạnh máy tính thì bùng nổ, giúp cho việc mô hình thực tiễn trở thành hiện thực. Vào năm 1997, nhóm của Masaru Tomita đã xuất bản một mô hình định lượng đầu tiên về sự trao đổi chất của toàn bộ tế bào (giả thuyết).

Vào khoảng năm 2000, khi Viện Sinh học Hệ thống (Institutes of Systems Biology) được thành lập ở Seattle và Tokyo, sinh học hệ thống phát triển mạnh và nhờ vào sự hoàn thành các dự án bản đồ gene khá nhau, và sự ra đời của lượng lớn dữ liệu từ họ omics (ví dụ: genomics và proteomics) và sự phát triển của các kĩ thuật thực nhiệm tốc độ cao và tinh sinh học. Từ đó, nhiều viện nghiên cứu chuyên về sinh học hệ thống đã được thiết lập. Vào mùa hè năm 2006, vì sự thiếu hụt về nhân lực trong sinh học hệ thống [8] nhiều trung tâm đào tạo tiến sĩ về sinh học hệ thống đã được thiết lập trên khắp thế giới.

Những chuyên gia hàng đầu hiện nay là: Leroy Hood, Trey Ideker, Douglas Lauffenburger, Jim Collins, George Church, Marc Vidal, Laszlo Barabasi, Bernhard Palsson, Uri Alon, Andrea Califano, và Gustavo Solovitsky.